Pauci-immune RPGN

Die pauci-immune Form der rapid-progredienten Glomerulonephritis zeigt immunhistologisch wenig bis keine Immunkomplexablagerungen und liegt klassischerweise bei den ANCA-assoziierten Erkrankungen vor, oft in Kombination mit einem pulmorenalen Syndrom. Ein Drittel der Patienten ist bei Diagnosestellung dialysepflichtig. Im Verlauf nach der entsprechenden Therapie, wozu seit der MEPEX-Studie in diesen Fällen auch die Plasmaseparationsbehandlung gehört, werden zwei Drittel dialysefrei. 5-10% der Halbmond-Nephritiden verlaufen als langsam-progrediente smoldering-Form, etwa im Rahmen der Mikroskopischen Polyangiitis. Die Wegener-Granulomatose verläuft oft aggressiv und neigt nach der Remission zu Rezidiven, die in hohen kumulativen Cyclophosphamid-Dosen resultieren. Hier kommen neue therapeutische Optionen in Form von Rituximab ins Spiel.

Histologische Risikoeinschätzung

Klassischerweise zeigt die Biopsie eine segmental-nekrotisierende Glomerulonephritis mit extrakapillärer Proliferation. Fast alle Patienten mit pauci-immuner Halbmond-Nephritis sind ANCA-positiv (96%). Manche Patienten zeigen zunächst nur eine interstitielle Nephritis als Ausdruck einer Vaskulitis der vasa recta und entwickeln erst im Verlauf eine klassische Halbmondnephritis. Dies kann die Diagnose erschweren, insbesondere wenn die Patienten ANCA-negativ sind. Entscheidend ist hier der klinische Verlauf mit fehlender Besserung der Nierenfunktion unter Steroidtherapie - in diesen Fällen sollte rebiospiert werden. Eine histopathologische Klassifikation der pauci-immunen RPGN soll künftig eine Prognoseeinschätzung erlauben. Sie unterscheidet 4 verschiedene glomeruläre Läsionen, tubulointerstitielle Veränderungen beeinflussten die Prognose in dieser Studie nicht [1].

Fokale Läsionen (<50% der Glomeruli betroffen): 5-Jahres Nierenüberleben 93%
Halbmonde (mind. 50% der Glomeruli, zellulär oder fibrinös): Renales Überleben 76%
gemischte Läsionen (<50% der Glomeruli normal, teilweise Halbmonde, teilweise globale Glomerulosklerose): 61% Nierenüberleben nach 5 Jahren
globale Glomerulosklerose (bei über 50% der Glomeruli): 50% Nierenüberleben nach 5 Jahren, 25% nach 7 Jahren [1]

Pulstherapie nach der CYCLOPS-Studie

Die intravenöse Cyclophosphamid-Therapie ist seit CYCLOPS Standard in der Induktionstherapie. Die Pulstherapie ist vergleichbar effektiv wie die orale Applikation bei allerdings geringerer Kumulativtoxizität.

CYC-Pulstherapie analog zu CYCLOPS [6]:
• Applikation von 3 intravenösen Cyclophosphamid-Stößen 15 mg/kg KG alle 2 Wochen
• danach intravenöses Cyclophosphamid 15 mg/kg KG alle 3 Wochen bis zur Remission und 3 Monate darüber hinaus
• bei Alter>60 Jahre Reduktion der CYC-Dosis auf 10-12,5 mg/kg KG
• Prednisolon oral beginnend mit 1 mg/kg KG pro Tag, schrittweise Reduktion bis auf 12,5 mg/d nach 3 Monaten, bis 5 mg/d im Verlauf
• außerhalb des CYCLOPS-Protokolls kann beginnend eine Steroidstoßtherapie (Methyprednisolon 500-1000 mg/d i.v.) über 3 Tage zur schnellen Remissionsinduktion durchgeführt werden
• Begleittherapie während der Remissionsinduktion s.u.

Therapie nach der MEPEX-Studie

Die MEPEX-Studie [2] untersuchte Patienten (n=137) mit schwerer Nierenbeteiligung, Kreatinin initial >500µmol/l (5,7 mg/dl). Unter der Vorstellung einer entscheidenden Rolle von ANCAs in der Pathogenese der Erkrankung erhielten die randomisierten Patienten neben der Standardtherapie mit Cyclophosphamid und oralen Steroiden zusätzlich entweder 3000 mg Methylprednisolon i.v. oder 7 Plasmaseparationen - letztere profitierten durch eine bessere Erhaltung ihrer Nierenfunktion. Nach 3 Monaten hatten 69% im Vergleich zu 49% eine dialyseunabhängige Nierenfunktion, nach 1 Jahr waren weniger Patienten terminal niereninsuffizient (19% versus 43%). Die Mortalität war in beiden Gruppen gleich hoch (im Mittel 25,5%). Die Vorteile einer additiven Plasmaseparationsbehandlung bestätigte sich auch in einer Metaanalyse [3].

Durchführung der Behandlung nach der MEPEX-Studie [2]:
• 7x Plasmaseparationen innerhalb von 2 Wochen
• Plasmaaustausch gegen 5% Humanalbumin, bei Hämorrhagien gegen FFP
• Austauschvolumen 60 ml/kg KG (entspricht bei 70 kg 4 Liter 5% HA)
• während der Plasmasepationsbehandlungen Cyclophosphamid-Therapie oral in einer Dosierung von 2,5mg/kg/d (2mg/kg bei Patienten >60 Jahren)
• nach der MEPEX-Studie auch nach Beendigung der Plasmaseparationen weiterhin orale Applikation von CYC über 6 Monate, Dosisreduktion auf 1,5mg/kg nach 3 Monaten
• außerhalb des MEPEX-Protokolls würden wir nach Beendigung der Plasmaseparationen umstellen auf eine CYC-Pulstherapie mit 0,75 mg/m² alle 4 Wochen oder analog zu CYCLOPS [6] 15 mg/kg KG alle 3 Wochen - bis zum Erreichen einer Remission, mindestens jedoch über 6 Monate, ggf. Hämodialyse jeweils 12h nach den Applikationen (s.u.)
• 1000 mg Methylprednisolon i.v. jeweils zu Beginn der Monate 1,2 und 3 in der Gruppe ohne Plasmaseparationen, außerhalb von MEPEX Methylprednisolon 500-1000 mg über 3 Tage i.v. zu Beginn der Behandlung bei allen Patienten empfohlen unabhängig von den Plasmaseparationen
• Prednisolon oral beginnend mit 1 mg/kg KG pro Tag, Tapering bis auf 10 mg/d innerhalb von 5-12 Monaten
• Hämodialysebehandlungen je nach Bedarf

Therapie nach der RAVE-Studie

Die B-Zell-Aktivierung korreliert mit der Krankheitsaktivität bei der ANCA-assoziierten Vaskulitis. In RAVE und RITUXVAS wurde der B-Zell depletierende anti-CD20-Antikörper bei dieser Erkrankung evaluiert. Die Arbeitsgruppe um Stone et al. untersuchte Rituximab versus Cyclophosphamid oral bei der ANCA-assoziierten Erkrankung (n=197). In der initialen Induktionsbehandlung fand sich hier keine Überlegenheit von Rituximab. In beiden Gruppen wurden langanhaltende Remissionen erzielt, also fehlende Krankheitsaktivität (BVAS von 0) über mindestens 6 Monate. Die Rate an Adverse Events war vergleichbar, somit war Rituximab entgegen den Erwartungen nicht sicherer als Cyclophosphamid. Die Therapie mit Rituximab zeigte jedoch eine Überlegenheit bei der Remissionsinduktion der schweren rezidivierenden Erkrankung: 67% versus 42% erreichten den primären Endpunkt Remission der Erkrankung und Steroidfreiheit im 6. Monat (p=0,01). Der Vorteil von Rituximab bestand hier auch noch nach Adjustierung auf die unterschiedlichen ANCA-Typen [4].

Rituximab-Therapie nach der RAVE-Studie [4]:
• Rituximab 375 mg/m² i.v. einmal pro Woche über insgesamt 4 Wochen
• Methylprednisolon 1000 mg i.v. an 3 aufeinanderfolgenden Tagen
• Prednisolon oral beginnend mit 1 mg/kg KG
• in der Studie Reduktion und im Falle einer Remission vollständiges Absetzen der Steroide nach 5 Monaten

Eine Limitierung der Studie ist sicherlich, dass Patienten mit schwerem beatmungspflichtigem pulmorenalen Syndrom, sowie Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Serum-Kreatinin > 4mg/dl) ausgeschlossen wurden. Insgesamt erscheint ein Therapieversuch mit Rituximab sinnvoll bei multiplen Krankheitsrezidiven und hoher CYC-Kumulativdosis. Eine Steroidfreiheit nach 5 Monaten wie in RAVE angestrebt erscheint zwar wünschenswert, ist jedoch häufig nicht möglich. So haben wir oft den Eindruck, dass viele Patienten von einer längerfristigen niedrigdosierten Erhaltungstherapie mit Steroiden profitieren.

EUVAS-Gruppe: Ergebnisse der RITUXVAS-Studie

Die European Vasculitis Study Group (EUVAS) evaluierte ebenfalls die Therapie mit Rituximab (375 mg/m² pro Woche, insgesamt 4x) bei der ANCA-assoziierten renalen Vaskulitis [5], jedoch an einer kleineren Fallzahl (n=44) und bei Patienten mit schwerer Nierenbeteiligung (GFR im Mittel 18 ml/min/1,73mm²). Außerdem verglichen sie im Gegensatz zur RAVE-Studie mit einer intravenösen CYC-Pulstherapie (jeweils 15 mg/kg KG alle 2-3 Wochen über 3-6 Monate). Die begleitende Prednisolon-Therapie wurde nach 6 Monaten in einer Erhaltungsdosis von 5 mg/d fortgeführt neben einer remissionserhaltenden Therapie mit Azathioprin in der CYC-Gruppe (die Rituximab-Gruppe erhielt kein Azathioprin). Primärer Endpunkt war die Remission nach 12 Monaten, welche in beiden Gruppen gleichermaßen erreicht wurde (76% in der Rituximab-Gruppe versus 82%). Auch hier zeigte sich keine Überlegenheit von Rituximab, die Rate an schweren Nebenwirkungen war sogar höher (42% versus 36%), die Mortalität in beiden Gruppen mit 18% gleich hoch [5].

Begleittherapie während der Remissionsinduktion

• bei GFR<15 ml/min 12 Stunden nach intravenösem Cyclophosphamid-Stoß einmalig Hämodialyse über 4 Stunden mit high-flux Filter zur Elimination des Cyclophosphamids, bei GFR 15-30 ml/min alternativ Dosisreduktion des Cyclophosphamids
• Cotrim forte® 3x/Wo. zur PJP-Prophylaxe oder Pentamidin-Inhalationen 300 mg alle 4 Wochen, Prophylaxe mindestens solange die Induktionstherapie durchgeführt wird, manche Zentren kontrollieren nach der CYC-Therapie die CD4+ Zellzahl und führen die PJP-Prophylaxe solange fort bis diese mindestens 300 Zellen/µmol erreicht
• Ampho-Moronal 4x2 Pip. zur Soor-Prophylaxe
• zur Prophylaxe einer Amenorrhoe/ prämaturen Ovarialinsuffizienz unter Cyclophosphamid bei Frauen Applikation von GnRH-Analoga (bspw. Decapeptyl® 3,75mg i.m. oder Zoladex® 3,6mg s.c. alle 4 Wochen) während der Cyclophosphamid-Therapie
• unter Cyclophosphamid ist auch eine Infertilität beim Mann durch Azoospermie möglich (auch schon bei geringer Kumulativdosis von 3-4g), eine möglicherweise zum Teil schon vorbestehende Oligospermie sollte dokumentieren werden (andrologische Vorstellung vor Therapie, ggf. Kryokonservierung)
• Mupiricin–Nasensalbe 3x/d über 7 Tage bei Besiedelung mit Staph. aureus
• begleitend zu Steroiden Osteoporoseprophylaxe und Magenschutz

Cotrimoxazol zur Rezidivprophylaxe:
Neben der PJP-Prophylaxe wurde eine Senkung der Rezidivrate unter Trimethoprim/ Sulfamethoxazol diskutiert. Die Krankheitsaktivität wurden mit Infektion wie etwa einer chronischen nasalen Besiedelung mit Staphylococcus aureus oder Kreuzreaktivität von ANCA (mit LAMP2-Spezifität) und gram-negativen Bakterien wie E.coli, Klebsiellen in Verbindung gebracht. Eine Neutrophilenaktivierung im Rahmen von Infekten kann zu einer vermehrten Expression von PR3 oder MPO führen, den Zielantigenen der ANCAs. Eine Studie zeigte bei der Wegener-Granulomatose eine signifikant geringere Rezidivrate unter Cotrimoxazol, allerdings war dies beschränkt auf Patienten mit Erkrankungen der oberen Atemwege, kein Unterschied zeigte sich bei Rezidiven der pulmonalen oder renalen Erkrankung, auch fand sich kein Unterschied in der ANCA-Antwort [7].

Erhaltungstherapie

Wird durch Cyclophosphamid eine Remission innerhalb von 3-6 Monaten erreicht, erfolgt die Umstellung auf eine remissionserhaltende Therapie, in RAVE und RITUXVAS auf Azathioprin beginnend mit 2 mg/kg/d. Nach Induktion mit Rituximab erhielten die Patienten jedoch kein Azathioprin [4,5]. Anders als beim systemischen Lupus erythematodes ist Azathioprin bei den ANCA-assoziierten Vaskulitiden effektiver als Mycophenolat mofetil wie die IMPROVE-Studie zeigte [10]. Hier kam es unter MMF zu einer höheren Relaps-Rate (55%) als unter Azathioprin (38%). Welcher der Antimetaboliten eingesetzt wird ist sicherlich jedoch eine Einzelfallentscheidung und bestimmt vom Nebenwirkungsspektrum. Begleitend profitieren viele Patienten von einer längerfristigen Steroid-Erhaltungstherapie. Die Dauer der remissionserhaltenden Therapie variiert je nach Krankheitsverlauf und ANCA-Status zwischen 2 und 5 Jahren (British Society of Rheumatology).

Remissionserhaltende Therapie mit Azathioprin nach der IMPROVE-Studie [10]:
• Azathioprin beginnend mit 2 mg/kg/d, max. 200 mg/d
• Reduktion der Azathioprin-Dosis auf 1,5 mg/kg/d nach 12 Monaten
• Reduktion der Azathioprin-Dosis auf 1 mg/kg/d nach 18 Monaten
• Therapiepause bei Leukopenie (<4 Tsd/L) bis zur Normalisierung der Zellzahl, dann Fortführung mit Dosisreduktion um 25 mg/d
• begleitend Prednisolon in einer Dosis von 15 mg/d mit Beginn des Remissions-Regimes, Reduktion bis 5 mg/d nach 1 Jahr, Ausschleichen nach 2 Jahren

Remissionserhaltende Therapie mit MMF analog zur IMPROVE-Studie [10]:
• Beginn mit MMF 2x1000 mg/d
• MMF-Reduktion auf 2x750 mg/d nach 12 Monaten
• MMF-Reduktion auf 2x500 mg/d nach 18 Monaten
• Therapiepause bei Leukopenie, dann Fortführung mit um 500 mg/d reduzierter Dosis
• begleitend Prednisolon in einer Dosis von 15 mg/d mit Beginn des Remissions-Regimes, Reduktion bis 5 mg/d nach 1 Jahr, Ausschleichen nach 2 Jahren

Leflunomid in der Remissionserhaltung

Leflunomid bietet eine wirksame Alternative in der Erhaltungstherapie und kann im Sinne additiver Effekte die Wirkung des B-Zell-depletierenden Antikörpers Rituximab unterstützen [11,12]. Neben ANCA-sezernierenden autoreaktiven B-Lymphozyten spielen bei der Wegener-Granulomatose CD4+ Zellen mit Th1-Zytokinmuster eine Rolle in der Granulomentstehung und Aufrechterhaltung der Immunantwort. Insofern kann man sich eine Wirkung des Leflunomids, dessen primärer Angriffspunkt aktivierte T-Zellen sind, gut vorstellen. Ein Vorteil gegenüber Methotrexat ist der Einsatz auch bei Niereninsuffizienz, da es hepatisch metabolisiert wird - deshalb müssen hier GGT und die Transaminasen kontrolliert werden.

• Beginn nach abgeschlossener Induktionstherapie mit Leflunomid 20 mg/d
• begleitend Prednisolon in Erhaltungsdosis 5 bis 7,5 mg/d

Bewertung von ANCA-Titern im Krankheitsverlauf

ANCAs scheinen eine entscheidende Rolle in der Pathogenese zu spielen. Eine häufig auftretende Frage im Klinikalltag betrifft die Relevanz ansteigender ANCA-Titer im Krankheitsverlauf: Geht ein Titer-Anstieg mit einer Rezidivgefahr einher? Sollte ein Titer behandelt werden, auch wenn klinisch kein Krankheitsrezidiv vorliegt? Eine Beobachtung in der RAVE-Studie [4] war ein Rückgang der ANCA-Titer sowohl in der Rituximab-, als auch in der CYC-Gruppe. Allerdings korrelierte die ANCA-Antwort nicht mit dem primären Endpunkt. Rituximab führte bei PR3-ANCA häufiger zu deren kompletten Rückgang als Cyclophosphamid, bei den MPO-AK zeigte sich kein Unterschied in den beiden Gruppen. Diese Beobachtungen suggerieren das Vorliegen unterschiedlicher modulatorischer Mechanismen durch die Therapie, die über eine reine Antikörper-Suppression hinausgehen. Dies sollte die Bedeutung der ANCA jedoch nicht relativieren. So weiss man, dass (PR3-)ANCA-Negativität nach einer Induktionstherapie mit einer geringeren Relaps-Rate assoziiert ist [8]. 40% der Patienten zeigen im Verlauf von 1 Jahr nach beobachtetem Anstieg der PR3-ANCAs ein klinisches Rezidiv [9]. Steigende Titer alleine zeigen jedoch noch keine Krankheitsaktivität an, so fand sich bei 60% der Patienten kein Hinweis auf einen Relaps. Für die Beurteilung von Vaskulitisaktivität ist die alleinige Bestimmung der ANCA-Titer also nicht ausreichend.

Wir empfehlen aufgrund dieser Daten, steigende ANCA-Titer kurzfristig zu kontrollieren, da sie bei einem Teil der Patienten ein Rezidivrisiko anzeigen können. Die Behandlung sollte jedoch von der Klinik abhängig gemacht werden. Besteht eine entsprechende Beschwerdesymptomatik korrelierend mit dem Titer-Anstieg, empfiehlt sich eine spezifische Therapie. Nach unseren Beobachtungen reicht bei diskreten Beschwerden hier oft eine passagere Erhöhung der Prednisolon-Dosis auf 30 mg/d für 4 Wochen aus, zumeist zeigt sich dann ein Abfall der ANCA in der Kontrolle. Beachtet werden müssen auch Smoldering-Formen der RPGN mit latenter klinischer Symptomatik, langsamer Verschlechterung der Nierenfunktion und positiven ANCA. Hier sollte die Erhaltungstherapie intensiviert werden. Bei einem schweren klinischen Rezidiv müssen selbstverständlich wieder aggressivere Therapien durchgeführt werden wie eine intravenöse Steroidstosstherapie, eine Wiederholung der CYC-Pulstherapie, alternativ Rituximab und/oder Plasmaseparationen. Imponiert ein Rezidiv wie ein pulmorenales Syndrom sollten differentialdiagnostisch andere Erkrankungen wie etwa eine Herpes-Pneumonie oder eine PJP ausgeschlossen werden, die sich auf dem Boden der Immunsuppression ausgebildet haben könnten, bevor unter Verdacht auf Vaskulitis-Aktivität eine erneute Induktionstherapie durchgeführt wird. In diesen Fällen kann der ANCA-Titer helfen - ein negativer Befund spräche hier gegen ein Rezidiv der Grundkrankheit.

Autor: Dr. Georg Georges, Tübingen